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支原体与妇产科感染性疾病

日期:2016-03-28 来源:全国名老中医王成荣传承工作室 作者:全国名老中医王成荣传承工作室 阅读:286

作者:张岱
米兰         单位:北大第一医院

支原体(Mycoplasma)是一类缺乏细胞壁、呈高度多形性、能通过滤菌器、可在无生命培养基中生长繁殖的最小的原核细胞型微生物。1937年,人型支原体(Mycoplasma hominisMh)分离于人巴氏腺脓肿。1954年,有学者从男性非淋菌性尿道炎(nongonococal urethritisNGU)患者尿道分泌物中分离出解脲支原体(Ureaplasma urealyticumUU)。1980年, 从男性NGU患者尿道分泌物中培养出生殖支原体(Mycoplasma genitaliumMg)。自此以来,有关于支原体与女性生殖道感染和不良妊娠结局的报道层出不穷,但关于支原体与不同疾病间相关性的报道说法不一。

  支原体属柔膜体纲,支原体目(Mycoplasmatales),支原体科;其下分为支原体、血虫体、血巴尔通体和脲原体4个属。其中,支原体属(Mycoplasma)有199种,脲原体属(Ureaplasma)有7种。能从人体分离出的支原体有16种,其中7种对人体有致病性,即肺炎支原体(Mycoplasma
pneumonia
Mp)、UUMhMg、发酵支原体(Mycoplasma
fermentans
Mf)、穿透支原体(Mycoplasma
penetrans
Mpe)和梨支原体(Mycoplasma pirumMpi)。除Mp外,其他6种支原体均可见于女性泌尿生殖道。其中最重要的为UUMhMg

  UU共分为14个血清型和2种生物型。Parvo生物型由UU血清型13614组成;T960生物型则包括UU24578910111213血清型。这两种生物型基因组间有较大差异。最近,具有parvo生物群特征的支原体被划分为新的菌种微小脲原体(Ureaplasma parvumUp),Up常见于临床无症状携带人群,因此有学者认为其属于正常菌群;而具有T960生物群特征的支原体称为解脲脲原体(Ureaplasma urealyticumUu[1]。本文对未能区分两种生物型的研究统称为UU,针对生物型的研究则分别标注为UpUu



流行病学

  研究显示,生殖道支原体有较高的携带率,新生儿体内支原体的定植通常是在阴道分娩时经母亲的宫颈或阴道时感染获得的,可认为剖宫产分娩的新生儿较阴道分娩者支原体定植率低[2]。当女性性成熟并有性生活后,支原体检出率大大增加,尤其是Uu。有研究显示,女性性伴数越多,支原体检出率越高[3]

除性接触外,影响生殖道支原体在人群中分布的因素包括年龄、种族、经济状况、避孕方式、月经周期、绝经和妊娠等[4]。因此,确定生殖道支原体在女性下生殖道中的流行情况需考虑上述因素,但目前将这些因素纳入的大规模临床研究并不多,这也是国内外缺乏支原体流行情况精确数据的原因。

Mg
感染的流行病学特征主要表现为不同地区和不同人群的检出率不同。对美国约3
000
例成人尿样进行聚合酶链反应(PCR)检测,Mg检出率为1%(女性0.8%,男性1.1%)。在有生殖道感染症状女性中,Mg检出率高于普通人群。总的来说Mg比淋球菌更常见(0.4%),但低于沙眼衣原体(4.2%)和滴虫性阴道炎(2.3%[5]

UU
非妊娠期健康女性阴道和宫颈检出率较高,并且可见Up的单纯血清型感染为主的现象,各国对非妊娠期女性UU检出率从20%~60%不等,PCR法较培养法敏感度高,无症状人群的UU检出率约为60%,性传播疾病门诊人群UU检出率为70%~90%[6-11]



  临床表现



20世纪90年代以来,中国各医疗机构开始广泛开展支原体检测,主要使用培养法。目前中国对支原体的认识主要有两方面问题:一是支原体检测;二是支原体的致病性。

很多中国的医务人员对支原体的致病性认识混乱,支原体是一种条件致病微生物,有较高的生殖道携带率。目前有的医疗机构只要发现支原体检出阳性,就一律给予抗生素治疗,不孕患者不转阴不给予助孕,造成患者反复治疗,给患者造成很大的身心负担。另外一些医疗机构又出现另一种极端情况,由于不能判断支原体是否致病,就不进行支原体检测和治疗,这样又会耽误支原体感染患者的治疗,给患者造成痛苦。因此,对于支原体致病性的研究是十分必要的。

作为一种与女性生殖道感染和不良妊娠结局有重要关系的微生物,支原体及其致病性的研究在各国方兴未艾。目前已知Mg是女性宫颈炎的病因,而UUMh与早产、低出生体
重儿及新生儿肺疾病相关。但支原体在女性生殖系统感染方面的具体作用机制还不明确。由于支原体的临床检出率很高,而无症状者也较高,如何评价支原体的致病性成为临床医生关心的重要问题。

  一、携带者

  支原体的阴道高定植率意味着人群中存在着相当数量的支原体携带者,这些患者无症状和体征,因此不能认为出现了支原体感染。这种现象以UU最为突出。刘朝晖等[12]发现,在健康体检人群中UU检出率为60.9%,其中Up95%,并以单一血清型为主(90.1%)。张帝开等[13]发现,在健康体检人群中UU检出率为36%,其中Up82.5%,并以单一血清型为主(88.5%)。在男性的尿道下1/3处也能发现类似的现象。

自从利用分子生物学方法能分型检出UuUp后,各国学者都致力于研究二者致病性间的差异,但目前尚无明确证据证明哪种UU的致病力强[14]。考虑到中国大部分临床机构仅能通过培养法检测UU,不能区分UpUu,。因此判断支原体导致的感染性疾病时需更加谨慎,应将疾病的症状体征作为判断感染存在的前提,否则应以携带者对待,不宜使用抗生素过度干预。

  二、阴道感染

在细菌性阴道病(bacterial vaginosisBV)妇女中有2/3可检出Mh1980年,有学者首先提出Mh可能在非特异性阴道炎中的作用,可能是与阴道加德纳菌及其他细菌共生,或是单独的病原体。有研究支持这一设想,结果显示,患有BV妇女的Mh检出率为63%,而正常对照者仅为10%[15]Deodhar[16]发现,BV患者Mh检出率为43.9%BV患者阴道分泌物多能培养出MhUU。虽然支原体对甲硝唑不敏感,但是在甲硝唑治疗BV后很少在阴道分泌物中培养出Mh。这可能是由于适于支原体生存的阴道环境改变所致。因此,推想MhBV中可能是与其他细菌处于共生状态。因此,从阴道分泌物中检出Mh并不意味着其具有致病性,仅提示可能存在BV

  三、宫颈炎

目前已证明,Mg是男性NGU和女性宫颈炎的病原体。Keane[17]39例患有NGU的男性和其性伴侣进行研究发现,14例沙眼衣原体阳性男性的性伴中43%为衣原体阳性,12Mg阳性男性的性伴中58%Mg阳性,Mg感染率与衣原体相当。动物实验也证明,从感染动物体内分离的Mg接种到未感染动物体内后可形成相同疾病,符合Koch法则[18]。据此可肯定Mg是一种通过性接触传播的病原体。

Mg
通常可从女性阴道和宫颈的分泌物中检出。McGowin[19]采用体外实验发现,Mg感染培养基中的阴道和宫颈上皮细胞后,2
h
即可与细胞发生黏附,3 h可进入细胞,感染后1~2 d大部分Mg进入细胞使胞内浓度高于胞外浓度。Mg进入细胞后可促使细胞分泌前炎症因子和趋化因子等,趋化巨噬细胞吞噬Mg,并且Mg还可释放白细胞介素6IL-6)等细胞因子,这可能与促进人类免疫缺陷病毒1HIV-1)的复制有关。

国外很多学者已证明,Mg是宫颈炎的病因[2021]Gaydos[21]324例门诊就诊的女性性传播疾病患者进行横断面研究,采用PCR法检测阴道分泌物拭子和尿液中衣原体、Mg、淋菌和滴虫,发现衣原体和Mg的总检出率分别为11.1%19.2%,而在宫颈炎人群中检出率分别为15.8%28.6%;经多元回归分析显示,仅Mg与宫颈炎相关。

  四、盆腔炎性疾病(pelvic inflammatory
disease
PID

由于Mg可感染宫颈上皮细胞,其也可能上行感染致非淋菌非衣原体性盆腔炎。有研究显示,Mg可导致猴输卵管炎[22],能改变输卵管纤毛细胞的形态[23]。有学者发现,Mg可黏附男性精细胞,进而随精液进入女性上生殖道[24]。在患有盆腔炎的女性中Mg检出率为14%~16%[25-26],与无症状女性的检出率(3%)差异较大[27]。在盆腔炎评价与临床健康(PID Evaluation and Clinical HealthPEACH)研究中,Mg与衣原体和淋菌的流行情况一致,提示其可能是女性生殖道潜在的常见致病原[27]Haggerty[28]50例患有非淋菌非衣原体性盆腔炎的女性用PCR法检测宫颈和内膜的Mg,检出率分别为12%8%,说明在子宫内膜能检测出Mg

  盆腔炎可导致不孕、异位妊娠、反复盆腔炎和慢性盆腔痛等后遗症[29]Mg感染是否能导致上述疾病还有待研究。目前仅有证据提示,不孕女性宫颈或腹腔拭子PCR检测Mg阳性率高于健康女性[30];另外,不孕女性血清Mg抗体阳性而宫颈拭子阴性提示既往Mg感染可能会导致输卵管持久的损伤或堵塞[24]

目前约有10%PID患者能培养出Mh[31]Prabhakar[32]研究发现,PID患者中Mh检出率为54.9%,而对照组仅16.39%。已有研究发现,约2%~16%的急性PID患者可直接从发炎的输卵管、卵巢脓肿或盆腔脓肿部位培养出Mh,患者的阴道和宫颈Mh分离率也显著高于对照组,血中Mh的特异性抗体都升高[15],这些都提示MhPID相关。但有研究指出,Mh感染输卵管镜下无明显结构改变[23],说明Mh感染急性期内对输卵管的损伤较Mg、淋菌感染轻。

UU
与疾病的关系是目前各国学者研究的热点,但由于检测方法的多样化,尚无统一的检验标准,且各国学者对UU及其血清型认识的差异,使得国内外关于UU的流行情况及其致病性的报道存在一定的不同。目前已知UU可能与男性尿道炎相关,但由于约50%性活跃男性尿道中有UU定植,所以仅检出UU不一定能证明其与尿道炎相关。Abele-Horn[33]采用PCR法研究254例有泌尿生殖道感染患者的Uu临床标本发现,UpUu检出率分别为81%30%,特别是在盆腔炎和流产患者中Uu检出率显著升高,分别为57%42%,提示Uu可能与宫颈炎及其后遗症相关。

综上所述,支原体与盆腔炎的发病有相关性,在临床盆腔炎的诊治中要考虑到这一因素。因此,在2008年发表的《中国盆腔炎性疾病诊治规范草案》大部分治疗方案中都含有可用于治疗支原体感染的抗生素。

  五、早产与绒毛膜羊膜炎

  文献报道,妊娠期阴道和宫颈检出UUMg的患者较正常女性更易发生早产[33-35]Abele-Horn[33]认为,阴道大量UU定植是早产的危险因素。为明确这一关系, 1990年在美国进行了一项多中心临床研究,研究共纳入4 900余例妊娠妇女,结果表明,母体妊娠中期下生殖道UU的定植与低出生体质量、胎膜早破和早产无关[36]Eschenbach[37]1 181例妊娠中期无症状但阴道发现UU定植的妊娠妇女采用红霉素333 mg3/d口服及安慰剂双盲治疗7 d,在治疗结束后4周对部分患者进行了再次培养,发现2组的UU再检出率无显著差异,且早产等妊娠不良结局的发生率也无显著差异。因此,认为下生殖道存在UU,不是用红霉素预防早产的指征。有学者研究认为,红霉素干预措施能有效地降低妊娠期下生殖道支原体感染患者妊娠不良结局的发生率[38],但研究的样本量较小且大多未分析其他早产致病微生物如衣原体等的影响因素。目前多数临床研究认为,不需对妊娠期下生殖道检出UU的患者进行干预和治疗。

  支原体在羊膜腔内感染中起到的作用日益受到关注。Yoon[39-40]181例早产妊娠妇女的研究发现,羊水中仅培养出UU者发生早产、低出生体质量儿等妊娠不良结局的概率显著高于培养阴性者,炎性因子IL-6、肿瘤坏死因子αTNF-α)和IL-1β升高。Nquyen[41]456
例妊娠15~17周妇女采用PCR法取羊水检测Mh,阳性率为6.4%,其中14.3%早产;Mh阴性组3.3%早产,认为妊娠中期检出Mh提示发生早产的风险显著增高。因此,对于产科医生来说,判断哪种情况下下生殖道支原体会上行感染至宫腔是十分重要并具有挑战性的。

  六、新生儿感染

新生儿可在阴道分娩过程中获得生殖道支原体。研究认为,UU与极低出生体质量儿的先天性肺炎和慢性肺部疾病有关[48]。总的来说,UU的定植与早产儿的慢性肺部疾病有显著关联,有定植者发生慢性肺部疾病的风险是无定植者的2[42-45]

  七、产后感染

Lamey[46]对产后发热(125例)和未发热者(60例)进行血培养,Mh阳性率分别为7.2%0P<0.005)。因此,Mh可致产后发热,这很可能是由于患有子宫内膜炎所致。这些患者通常会出现1~2 d的低热,伴有子宫轻压痛,很少有其他临床症状。

  八、自发性流产

研究显示,自发性流产与支原体检出间有明显相关性,但未能区分是否为胎儿排出时的生殖道污染,因为从死胎的肺、脑、心脏和内脏等处均曾分离出支原体。然而,这些研究结果不能证明:是感染支原体导致胎儿死亡,还是其他因素致胎儿死亡后坏死组织发生了继发的支原体感染。由于缺乏严谨的对照研究,实验性抗生素治疗支原体感染不能明确是否对自发性流产有益。因此,自发性流产与支原体感染是否有因果关系还需进一步研究。

  九、支原体与艾滋病

1986 Lo首次从男性同性恋艾滋病患者体内分离出穿透支原体(mycoplasma penetrans Mpe)。之后的研究表明,MpeHIV感染和艾滋病密切相关:HIV
阳性患者感染Mpe的概率是阴性个体的122倍;而有症状的HIV阳性患者的Mpe阳性率是无症状HIV阳性患者的2倍。目前认为与艾滋病相关的支原体主要有Mf Mpe以及Mpi,而生殖道的UUMg也可促进HIV的感染。其具体的协同致病机制尚不清楚,但目前的研究认为,许多支原体是免疫系统的激活剂,支原体作为辅助因子可能通过诱导免疫系统而促进HIV的感染,如Mpe可诱导单核细胞产生TNF-αIL-1等,并增强HIV的复制。



实验室检查



  一、培养法

该方法的标本为阴道分泌物,常用的Uu培养基有U9Cl0CATA8GMSP-4 肉汤培养基。进行支原体培养的基础培养基应选择市场上可大批供应的,含营养肉汤,并加入抗生素抑制细菌生长的培养基。通过观察支原体在肉汤培养基中的代谢活性可以了解其生长状况。Mh代谢精氨酸后形成氨或UU分解尿素释放氨均可使pH值升高,导致培养基变色。为进行阳性鉴定,需在1~4 d内将含尿素的肉汤培养基分割后再次接种在琼脂糖培养基上。

  二、免疫学方法

各种血清学检测方法临床实用性较低。常用的方法主要有免疫荧光实验、免疫酶实脸、酶联免疫吸附试验(ELISA)和代谢抑制试脸。

  三、分子生物学方法

分子生物学方法的优点在于:仅需少量标本,且无需提纯标本DNA,不受病原体存活与否的影响,具有高敏感度;能24 h内快速、准确诊断支原体感染;还可对支原体进行快速分型。这对正确使用抗生素,降低患者的发病率和死亡率以及流行病学调查具有十分重要的意义。常见方法包括PCRDNA探针法、核酸放大技术(nucleic
acid amplification techniques
NAATs)。缺点是对实验设备、人员要求较高,限制了临床使用。

Mg
体外分离培养极为困难。PCR是研究Mg的最常用手段。区分UU的两种生物群UpUu一般采用PCR法,使用16sRNA的基因序列对两种生物型进行区分[47]

  四、中国存在的问题

支原体的培养是目前中国医疗机构进行支原体检测的主要手段,主要是使用液体培养基直接检测并同时进行支原体药敏试验。该方法敏感度和特异度较高,检测结果需48~72 h,目前有出售的商品培养基,操作便捷,对实验条件要求不高,因此在中国得到广泛使用。

但是这种方法的问题在于:由于Mg的培养周期长,几乎没有医疗机构进行Mg的检测,导致其流行病学情况不明。此方法必须采用双向培养,因为单向液态培养基培养仅靠变色判定结果并不可靠。由于支原体在液体培养基中的生长量较少且体积很小,生长后培养基清亮,也有的呈不显著的混浊或极浅淡的均匀浑浊。通常需在培养基中加入尿素、精氨酸等一些底物和苯酚红等pH指示剂,根据UUMh使底物分解产氨,使培养基的pH值升高导致颜色从黄变红来判断有无支原体的生长。但是某些细菌或真菌也有可能在培养基中生长引起类似的生化反应,并且这些细菌或真菌因体积很大常使培养基明显浑浊变红,从而出现假阳性。国内外的临床检验规范上都标明需要进行固体培养基培养,观察菌落形态才可确诊。因此,中国对支原体的诊断存在假阳性问题。中国对支原体PCR检测的重视不够。目前PCR检测已成为国外支原体研究的首选方法,而中国开展支原体PCR检测的单位很少,且大多不进行Mg检测。因此,中国开展的支原体研究常存在缺陷。



支原体诊断及治疗



一、诊断

支原体属条件致病微生物,其感染的判断需明确以下两点:患者有明确的感染征象:具备临床症状、体征,按临床标准可诊断为感染性疾病。患者支原体的实验室检查结果阳性。同时具备上述两条时再考虑患者是否为支原体感染。若患者无临床表现,仅支原体阳性,应注意是否携带支原体。

  二、治疗

支原体无细胞壁,对β-内酰胺类抗生素(如青霉素和头孢菌素)都不敏感,而对影响细菌蛋白质合成和DNA合成的抗生素(如大环内酯类、四环素类、喹诺酮类等)敏感。由于大量使用抗生素,很多支原体都会产生耐药性,有必要进行药敏试验,来指导临床用药。目前药敏试验一般选择的支原体为MhUU,而Mg培养时间长、难度大,一般不进行药敏试验。抗生素疗程一般不超过14 d

妊娠期若支原体上行进入宫腔则需要治疗,红霉素、罗红霉素和阿奇霉素通过胎盘的能力都很弱[48];但克拉霉素通过胎盘的能力很强,且MgUU对其很敏感,这使得克拉霉素较其他大环内酯类抗生素更适合应用于妊娠期宫内支原体感染的患者[49]。目前对妊娠期阴道支原体感染一般不进行治疗。



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